D.S.O. agen Leon S. Kennedy sedang dalam misi untuk menyelamatkan Dr. Antonio Taylor dari para penculik, ketika seorang wanita misterius menggagalkan pengejarannya. Sementara itu, B.S.A.A. agen Chris Redfield sedang menyelidiki wabah zombie di San Francisco, di mana penyebab infeksi tidak dapat diidentifikasi. Satu-satunya kesamaan yang dimiliki para korban adalah bahwa mereka semua mengunjungi Pulau Alcatraz baru-baru ini. Mengikuti petunjuk itu, Chris dan timnya menuju ke pulau, di mana kengerian baru menanti mereka.
